高齢の慢性腎障害患者では蛋白制限しない
慢性腎障害（CKD：chronic kidney disease）の人に蛋白制限をしてもらうと、腎機能の低下がゆっくりになります。しかし、蛋白制限して寿命が長くなるかについてはよく分かっていません。今回60歳以上のCKD患者を対象に、蛋白制限の効果を検討した成績が発表されましたので紹介します（JAMA Open 2024）。
研究はスペインの２つのコホート（高齢者の心血管健康、栄養、身体虚弱に関する研究１と２）、スエーデンの１つのコホート（クングスホルメンの老化とケアに関する国民調査）で行われました。2001年3月〜2017年6月に募集し、2021年12〜2024年1月に死亡の確認をしました。CKDのstage4-5、腎透析、腎移植の方は除外しました。慢性腎障害は、尿アルブミン、eGFR、カルテ記録で確認しました。
調査対象は8,543人、全観察記録14,399回です。CKDのstage1-3は4,789人（女性56.9％）、平均年齢78.0±7.2歳でした。観察期間に1,468人が亡くなっています。
蛋白摂取量別に検討すると、蛋白摂取の多い方ほど死亡率が低くなりました。0.80g/kg/dayの蛋白摂取の方を基準にしますと、全死亡のリスクは 1.00g/kg/dayの方で 0.88、1.20g/kg/dayの方で 0.79、1.40g/kg/dayの方で 0.80 でした。動物性蛋白でも植物性蛋白でも同じ効果でした（蛋白摂取が0.20g/kg/day増加する毎に、植物性で0.80、動物性で0.88とリスクが低下しました）。75歳未満と75歳以上でも同様でした。
軽〜中等度の腎障害がある高齢者では蛋白制限をしない方が良いようです。
令和6年９月24日
HDLコレステロールを上げる治療法
HDLコレステロールが高いと動脈硬化が少なくなります。疫学研究ではいつもこの結果が得られ、HDLコレステロールは善玉コレステロールと呼ばれてきました（注：悪玉コレステロールはLDLコレステロールです）。運動するとHDLコレステロールが上がり、喫煙するとHDLコレステロールが下がります。運動で動脈硬化が抑制され、喫煙で促進されますが、この説明にHDLコレステロールの変動が使われてきました。
しかし薬を飲んでHDLコレステロールを上げても、動脈硬化は予防できません。いろいろ研究されましたが、みな失敗しました。疫学研究から予想される結果と異なることから、HDLコレステロールパラドックスと呼ばれています。
最近、新たな試みとしてHDLの働きを高める研究が行われました（NEJM 2024）。HDLはコレステロールを末梢から肝へと転送します。肝から末梢に流れるのと逆の動きで、逆転送と呼ばれます。このHDLの働きは、HDLの主要蛋白であるアポリポ蛋白A1が担っています。実際にヒト血漿由来アポリポ蛋白A1（CSL112）をヒトに6g静注しますと、アポリポ蛋白A1濃度が倍に上昇し、コレステロールの逆転送が4倍にあがります。
研究では急性心筋梗塞を起こした人を対象に、発症５日以内から毎週１回４週にわたってCSL112を静注しました。人数はCSL112群 9,112人、偽薬（プラセーボ）群 9,107人です。90日まで経過観察し、主要心血管疾患（心筋梗塞の再発、脳卒中、心血管死）の発症を検討しました。気になる結果ですが、主要心血管疾患はCSL112群で439人、偽薬群で472人に起こりました。残念なことに両群間で発症に差がありませんでした。
今回の研究からもHDLコレステロールを増やす薬物治療はあまり意味がなさそうです。
令和6年9月6日
「GLP1＋グルカゴン」受容体作動薬とMASH（NASH)
NASH（non-alcoholic steatohepatitis：非アルコール性脂肪性肝炎）は、最近MASH（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis）と呼び方が変わっています。MASHに対して、「GLP1＋グルカゴン」受容体作動薬の効果が期待されていますので紹介します。
これまでMASHに対して、GLP1受容体作動薬であるセマグルチド（オゼンピック）の効果が発表されていました。セマグルチドは40-59％の患者さんでMASHの肝障害を改善させますが、肝線維化の改善までは難しかったのです。
そこで登場したのが、GLP1受容体だけでなくグルカゴン受容体にも作用するチルゼパチド（マンジャロ）とスルボデュチドです。この2つの「GLP1＋グルカゴン」受容体作動薬は、肝線維化の改善も見込めるようです（NEJM 2024）。
チルゼパチドはstage2-3のMASH患者190人で検討しています。観察期間は52週です。肝線維化の悪化がなく、MASHが改善した人は、チルゼパチド5mg、10mg、15mgの注射で、それぞれ44％、56％、62％でした（偽薬（プラセーボ）で10％）。また、チルゼパチドを注射したおよそ半分の患者で、MASHの悪化がなくて線維化が１ステージ以上改善していました（偽薬（プラセーボ）では30％）。15mgの注射で体重は16％減少しました。チルゼパチドを最後まで継続した人は87％でした。
スルボデュチドはstage1,2,3のMASH患者293人で検討しています。観察期間は48週です。肝線維化の悪化がなく、MASHが改善した人は、スルボデュチド2.4mg、4.8mg、6.0mgの注射で、それぞれ47％、62％、43％でした（偽薬（プラセーボ）で14％）。また、スルボデュチド6.0mgを注射した32％の患者で、MASHの悪化がなくて線維化が少なくとも１ステージ改善していました（偽薬（プラセーボ）では18％）。スルボデュチドで体重は10-13％減少しました。スルボデュチドを最後まで継続した人は70％でした。
ともに少人数での検討です。大規模研究が期待され、もっと長い期間での検討、薬の中止時期の検討、費用対効果の検討などが必要ですが、前途有望です。
令和6年8月15日
肝線維化がまだ進んでいない脂肪肝の人の安全な飲酒量
肝臓の線維化を示す指数にFIB-4指数があります。高齢者でこの指数を使うと過剰評価になったり、AST/ALT比がこの指数に大きく影響するなど、線維化の厳密な指標にならないのですが、AST、ALT、血小板数、年齢から簡単に計算されるので便利です。このFIB-4指数を用いて軽度の脂肪肝の人の飲酒安全量を検討した成績が発表されましたので紹介します（JAMA Network Open 2023)。
コホート（研究対象集団）は米国国民健康栄養調査（NHANESIII1988-1994）で、2019年12月31日まで観察しています。脂肪肝を腹部超音波検査で確認した 2834人（968人が白人、1467人が男性）が今回の対象です。肝線維化マーカーのFIB-4指数を計算し、1.3未満を肝線維化の低リスク群、1.3以上を肝線維化の中等度〜高度リスク群としました。肝線維化の中等度〜高度リスク群は、脂肪肝患者のうち20.8％（591人）でした。
経過観察期間は〜26年です。死亡した人は、肝線維化の低リスク群（1099人/10万人）に比べて 肝線維化の中等度〜高度リスク群（4342人/10万人）で多くなっていました。地理的、代謝的変数を補正して、飲酒量と死亡リスクを検討しました。
肝線維化の低リスク群では、飲酒量が純アルコール量換算で7.4gを超えると死亡リスクが１を超えました。肝線維化の中等度〜高度リスク群ではどのアルコール量でも死亡リスクが１を超えました。
FIB-4指数、飲酒量などの値は観察開始時の値だけを使用していることなど、解釈に制約はありますが、純アルコール7.4ｇは少ない量です。厚生労働省は生活習慣病のリスクを高める飲酒量として40ｇ（女性は20ｇ）までの飲酒を勧めていますが、それよりずっと少ないですね。
令和6年7月27日