肝線維化がまだ進んでいない脂肪肝の人の安全な飲酒量
肝臓の線維化を示す指数にFIB-4指数があります。高齢者でこの指数を使うと過剰評価になったり、AST/ALT比がこの指数に大きく影響するなど、線維化の厳密な指標にならないのですが、AST、ALT、血小板数、年齢から簡単に計算されるので便利です。このFIB-4指数を用いて軽度の脂肪肝の人の飲酒安全量を検討した成績が発表されましたので紹介します（JAMA Network Open 2023)。
コホート（研究対象集団）は米国国民健康栄養調査（NHANESIII1988-1994）で、2019年12月31日まで観察しています。脂肪肝を腹部超音波検査で確認した 2834人（968人が白人、1467人が男性）が今回の対象です。肝線維化マーカーのFIB-4指数を計算し、1.3未満を肝線維化の低リスク群、1.3以上を肝線維化の中等度〜高度リスク群としました。肝線維化の中等度〜高度リスク群は、脂肪肝患者のうち20.8％（591人）でした。
経過観察期間は〜26年です。死亡した人は、肝線維化の低リスク群（1099人/10万人）に比べて 肝線維化の中等度〜高度リスク群（4342人/10万人）で多くなっていました。地理的、代謝的変数を補正して、飲酒量と死亡リスクを検討しました。
肝線維化の低リスク群では、飲酒量が純アルコール量換算で7.4gを超えると死亡リスクが１を超えました。肝線維化の中等度〜高度リスク群ではどのアルコール量でも死亡リスクが１を超えました。
FIB-4指数、飲酒量などの値は観察開始時の値だけを使用していることなど、解釈に制約はありますが、純アルコール7.4ｇは少ない量です。厚生労働省は生活習慣病のリスクを高める飲酒量として40ｇ（女性は20ｇ）までの飲酒を勧めていますが、それよりずっと少ないですね。
令和6年7月27日
GLP1受容体作動薬は肥満関連癌のリスクを下げる
肥満と癌の関連については多くの論文があります。メタ解析も多く、どれを取り上げてよいか分からなくなります。こういう場合には包括的レビュー（アンブレラレビュー）を見るのが有用です。系統的レビューやメタ分析といった最高位レベルの論文だけを取り上げ、多様なエビデンスを質的・量的に吟味しています。
2017年に発表された包括的レビュー論文（BMJ 2017：204編のメタ解析論文から36種類の癌リスクを検討）では、肥満と関連する癌は、食道癌、多発性骨髄腫、胃の噴門癌、男性の大腸・直腸癌、胆道系癌、膵癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、腎癌で、消化器系癌と女性ホルモンが関連する癌が多いようです。
GLP1受容体作動薬が肥満関連癌のリスクを下げる可能性が発表されましたので紹介します（JAMA Network 2024）。
対象は米国の全国的多施設電子診療録（2005年3月〜2018年11月）です。この診療録から、GLP1受容体作動薬、インスリン、メトホルミンが処方された癌をもたない2型糖尿病患者 1,651,452人（平均年齢59.8歳、男性50.1％、白人60.6％）を抽出しています。観察期間は15年、13種類の肥満関連癌の診断をみています。2024年4月26日に解析を行っています。
まずGLP1受容体作動薬使用者とインスリン使用者と比べました。GLP1受容体作動薬を使っている人の発癌リスクはインスリン使用者と比べて、胆嚢癌0.35、髄膜腫0.37、膵癌0.41、肝癌0.47、卵巣癌0.52、大腸直腸癌0.54、多発性骨髄腫0.59、食道癌0.60、子宮癌0.74、腎癌0.76でした（胃癌0.73でしたが、有意差なし）。乳癌と甲状腺癌ではリスク低下を認めませんでした。GLP1受容体作動薬使用者とメトホルミン服用者との比較では大腸直腸癌と胆嚢癌でリスク低下傾向があるものの有意差を認めませんでした。腎癌リスクはむしろ1.54と高くなっていました。
GLP1受容体作動薬を使っている人の肥満関連癌リスクはインスリン使用者と比べてかなり低くなっています。GLP1受容体作動薬は減量効果がありますので、減量と関連している可能性がありますね。GLP1受容体作動薬は、開発当初に膵癌リスクが喧伝されていましたが、そうでなかったようです。またメトホルミンは抗癌作用がときどき報告されている薬です。GLP1受容体作動薬もメトホルミンとの勝負は難しかったかもしれません。
令和6年7月12日
SGLT2阻害薬とGLP1作動薬の併用（２）
2年前に「SGLT2阻害薬とGLP1作動薬の併用」を紹介しました。学会発表でしたが、２つの薬を併用すると全死亡・脳心血管イベントが大幅に減少したという成績でした。これとは別の研究で、２つの薬を併用して同様の結果が得られた論文が報告されましたので、紹介します（BMJ 2024）。
解析に使ったのは、UK Clinical Practice Research Datalinkの実臨床データです（前回の紹介は米国退役軍人のデータでした）。2013年1月〜2020年12月の間に新規に薬物療法を開始した２つの集団が対象で、2021年3月まで経過をみました。
最初の集団はGLP1作動薬を最初に使い、あとからSGLT2阻害薬を追加した6696人です。2つ目の集団はSGLT2阻害薬を最初に使い、あとからGLP1作動薬を追加した8942人です。それぞれ、薬を追加処方していない、投薬背景をあわせた人を1:1でマッチングして比較しています。
最初の集団ではGLP1作動薬単独治療者に比べ、SGLT2阻害薬を併用すると主要心血管障害（心筋梗塞、脳梗塞、心血管死）が30％減少しました。重症腎疾患も57％減少しました。
2番目の集団でSGLT2阻害薬単独治療者と比べ、GLP1作動薬を併用すると主要心血管障害が29％減少しました。重症腎疾患の累積数は２年までは併用治療者の方が少なかったのですが、それ以降交叉し、ハザードリスク0.67（0.32-1.61）でした。
SGLT2阻害薬とGLP1作動薬を併用すると心血管イベントが減少するのは確からしいです。
令和6年6月21日
糖尿病の早期厳格治療の効果は24年後も続く
今回はUKPDS研究の話をします。UKPDS研究は1977年に開始された２型糖尿病の大規模研究で、血糖の厳格なコントロールが合併症の発症を抑制することを初めて証明した研究です。糖尿病治療の科学的根拠（エビデンス）を追求する研究の草分けで、１型糖尿病のDCCT研究、２型糖尿病のUKPDS研究、少し小規模になりますが日本の熊本スタディが、当時の最先端の研究でした。
UKPDS研究が行われていた時代、糖尿病薬は３種類（SU剤、メトホルミン、インスリン）しかありませんでした。今と違ってメトホルミンは人気がありませんでした。米国で未認可（米国認可1995年）、日本でもメトホルミン廃止を訴える医師がいました。UKPDS研究はメトホルミンの有用性を世界に認めさせた研究でもあります。
UKPDS研究は血糖の厳格コントロールを10年間行いました。厳格コントロールを止めると１年後には空腹時血糖、HbA1cとも比較対照群と差がなくなりました。普通ならここで研究終了なのですが、UKPDSは経過観察を継続しました。その結果、終了して10年経過した後でもその効果が続くことが明らかにされ、遺産（レガシー）効果と呼ばれました。
今回紹介するのは、終了後24年たっても遺産（レガシー）効果が減弱することなく続くことです（Lancet 2024）。SU剤やインスリンによる厳格治療は、従来治療と比べて全死亡が10％少なく、心筋梗塞が17％少なく、最小血管障害が26％少なくなっていました（絶対的リスク低下はそれぞれ、2.7％、3.3％、3.5％）。メトホルミンによる厳格治療は従来治療と比べて全死亡が20％少なく、心筋梗塞が31％少なくなっていました。
糖尿病になった時、はじめにきちんと治療を行うことがとても大切ですね。
令和6年6月4日