オルフォグリプロンの第３相治験
オルフォグリプロンの第３相治験が終了し、その結果が4月17日付でリリー社のホームページに掲載されました。
オルフォグリプロンは経口のGLP１受容体作動薬です。同様の薬にノボ社のリベルサスがありますが、リベルサスと違って飲む時の制約（空腹時に飲む、30分は飲食不可）がありません。1日1回服用の薬です。中外製薬が発見しました。
服用期間は40週で、治療前の平均HbA1c、平均体重は8.0％、90.2kgでした。オルフォグリプロンは3、12、36mgが使われました。偽薬（プラセーボ）と比較して、HbA1c低下の有効性推定値はそれぞれ1.3、1.6、1.5％（偽薬群 0.1％）でした。体重減少の有効性推定値はそれぞれ4.4kg（4.7％）、5.5kg（6.1％）、7.3kg（7.9％）（偽薬群 1.3kg）でした。体重減少は治験終了時でまだ続いていて、さらに下がる可能性があります。
最も多くみられた有害事象は消化器系で、これはGLP１受容体作動薬に共通しています。下痢は、3、12、36mg 投与群でそれぞれ 19%、21%、26%（偽薬群 9%）でした。吐き気はそれぞれ13%、18%、16%（偽薬群 2%）、嘔吐はそれぞれ 5%、7%、14%（偽薬群 1%）でした。下痢が多い印象がいあります。有害事象による治療中止は、それぞれ6%、4%、8%（1%）でした。肝機能に関する安全性の問題は認められませんでした。
肥満治療薬としては今年末、糖尿病薬としては来年に世界各国で申請予定とのことです。
令和7年4月23日
チルゼパチドの糖尿病予防効果はとても大きい
チルゼパチド（マンジャロ）という糖尿病の薬があります。 「GLP1受容体作動薬＋GIP受容体作動薬」の働きをもつ薬ですが、多様な働きがあることが知られています。米国では抗肥満薬としても使われ、その場合はマンジャロでなく、ゼップバウンドという名前で販売されています。
チルゼパチドを３年間使用して、体重への効果、２型糖尿病の発症、安全性を検討した論文が発表されましたので、紹介します（NEJM 2024）。
第３相治験の成績です。対象者は2539人で、うち1032人が糖尿病予備軍です。治験は無作為二重盲検法で行われました。チルゼパチド5mg、10mg、15mg、偽薬（プラセーボ）群に１：１：１：１に振り分け、チルゼパチドあるいは偽薬を176週投与し、投与中止後17週まで観察しました。
176週の時点で、チルゼパチド5mg、10mg、15mg群および偽薬群は、-12.3%、-18.7％、-19.7％、-1.3％の体重変動がありました。分かりにくい書き方ですが、チルゼパチドの減量効果が高いことがわかります。
糖尿病発症に対する効果を検討しました。偽薬群では13.3％の人が糖尿病を発症しましたが、チルゼパチド群（全体）はわずか1.3％でした。発症予防効果は93％でした。投与中止後17週で検討すると、糖尿病発症はそれぞれ13.7％、2.4％でした（発症予防効果88％）。
最も多かった副反応は軽度〜中等度の消化管症状で、チルゼパチドを増量していく最初の20週に多くみられました。新しく発見された副反応はありませんでした。
令和7年1月22日
GLP1受容体作動薬による依存症治療の可能性
GLP1受容体作動薬を使っている人は依存症リスクが下がるようです。アルコール、コカイン、オピオイド依存症への期待は、エキセナチド（バイエッタ）、リラグルチド（ビクトーザ）など第一世代のGLP1受容体作動薬が使われるようになったころからささやかれていましたが、セマグルチド（オゼンピック）など第２世代のGLP1受容体作動薬が使われるようになって、期待が大きくなりました。今回、アルコール使用障害に対する論文が出ましたので紹介します（JAMAPsyciatry 2024）。
スエーデン全国規模の住民対象研究です。2006年1月から2023年12月までのデータ解析で、16-64歳の227,866人、全員がアルコール使用障害です。平均年齢40歳、フォロー期間8.8年、男性63.5％です。フォロー期間中に133,210人（58.5％）がアルコール使用障害で入院しました。
スエーデンは歴史的にアルコール依存症が多い国です（Scandinavian journal of public health 2008）。男性の8.6％、女性の4.5％が大酒飲みで、男性の4.1％、女性の2.5％がアルコール依存症と報告されています。
論文紹介に戻ります。GLP1受容体作動薬の効果ですが、セマグルチドを使っている人、次にリラグルチドを使っている人でアルコール使用障害や物質使用障害で入院するリスクが少なくなっていました。アルコール使用障害、物質使用障害で入院するリスクはセマグルチドでそれぞれ0.64、0.68、リラグルチドで0.72、0.78でした。アルコール依存症の薬では入院リスク0.98とわずかしか下がらず、GLP1受容体作動薬と大きく違っていました。身体的問題で入院するリスクもセマグルチド、リラグルチドを使っている人で0.78、0.79と少なくなっていました。
肥満/糖尿病でセマグルチドやリラグルチドを使っている人は飲酒に伴う入院が少なく、依存症の治療に使えるかもしれません。結論付けるにはまだまだ研究が必要ですが、効果が認められて使えるようになると良いですね。
令和6年12月27日
食べるなら”ダーク”チョコレート
チョコレートには抗酸化物質のフラボノイドが多く含まれています。フラボノイドは心血管系に良い効果があり、糖尿病を減らす報告があります。しかしチョコレートと２型糖尿病発症の関連ははっきりしていませんでした。もしかすると、いろんな種類のチョコレートをまとめて検討したため、結果が出なかったのかもしれません。今回チョコレートの種類をわけて検討した成績が発表されましたので、紹介します（BMJ 2024）。
研究対象集団（コホート）は看護師研究のコホート２つ、および男性医療従事者研究のコホート１つ、計３つです。この３つは疫学研究ではとても有名な米国のコホートです。はじめに糖尿病、心血管疾患、悪性疾患がある方を除いています。192,208人が参加し、うち111,654人のデータを解析しました。チョコレート全体をまとめた検討は1986年、1991年以降のデータを使っています。チョコレートの種類別検討は2006年、2007年以降のデータを使った検討になります。
4,829,175人・年観察中に、18,862人が２型糖尿病を発症しました。個人因子、ライフスタイル、食事リスク因子を補正しました。チョコレートの種類を問わない解析では、週に５サービング以上摂る人はほとんど摂らない人に比べて、10％ほど糖尿病の発症が少なくなっていました。なお１サービングはチョコレートバー１本/１パック、あるいは１オンス（28g）です。
次にチョコレートの種類別に検討しました。ダークチョコレートでは週に５サービング以上摂る人の糖尿病発症が21％少なくなっていましたが、ミルクチョコレートでは少なくなっていませんでした。ミルクチョコレートは砂糖が多くカカオ成分が少なくなります。これまでチョコレート研究の結果がはっきりしなかったのは、ミルクチョコレートを含めて分析していたからかもしれません。またダークチョコレートと異なり、ミルクチョコレートをよく食べる人では体重が増加していました。
食べるならダークチョコレートが良いようです。
令和6年12月7日