糖尿病の人が高血圧症になった時、よく選ばれる薬はアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ACE-I）、アンギオテンシン受容体阻害剤（ARB）です。この２つの薬剤はレニン・アンギオテンシン系に働き、腎保護作用があります。レニン・アンギオテンシン系は、腎臓から分泌されるレニンと、血中にある基質アンギオテンシノーゲン（アンギオテンシンに変換される）からなる血圧や電解質の調節機構です。アンギオテンシン変換酵素阻害剤・アンギオテンシン受容体阻害剤の次によく使われる薬がカルシウム拮抗薬（CCB）あるいは少量の降圧利尿薬です。

CCBはもともと狭心症に使われていましたが、降圧剤としても使われるようになりました。最初の頃は短時間で効果が切れ、かえって心筋梗塞を引き起こす可能性がありましたが、作用が長く続く薬が開発され、よく使われるようになりました。

CCBが癌と関連するという成績がありました。1996年に初めて報告され、ついで1997年にも報告されています。この２つの成績は少人数の研究でした。その後に大規模研究が行われ、「関連しない」報告が続いてこの問題は忘れられていきました。

今回、長期間大規模研究の結果が発表され、忘れていた問題が掘り起こされました（JAMA2013）。この研究は、症例対照研究で、1907人の乳癌症例と856人の対照を比べています（55-74歳）。CCBを10年以上服薬している人で、乳管癌が2.4倍、小葉癌が2.6倍のリスクでした（CCBの種類を問いませんでした）。一方で、利尿剤やβ遮断剤、アンギオテンシンⅡ阻害剤はリスクと関連しませんでした。

こういった報告を読むときに大切なことは、あわてないことです。症例対照研究という分析法は、方法の特性として分析間違いがおきる可能性があります。関連があったり、なかったりといろんな内容の論文が入り混じる微妙な時は、この分析法で最終結論は出せません。丁寧に考えて分析していますが、結論を出すにはこの内容を確認する次の研究が必要です。


平成25年8月22日

5、6年前だったか、日本糖尿病学会がデフロンゾ教授を招待したことがあります。このときの講演で、彼は非常に大胆な発言をしました。

米国糖尿病学会のガイドラインは一部理事のガイドラインであって学会員全員のガイドラインではない、したがって守る必要はない。今日はデフロンゾのガイドラインを紹介する。

なかなか大胆な発言です。日本での講演だから言えたのかもしれませんが、他にも米国人で米国のガイドラインに噛み付いた人がありました。低炭水化物食が米国のガイドラインで（１年に限り減量目的で）認められたとき、ジョスリンクリニックの登録栄養士・糖尿病療法指導士に質問したことがあります。彼女（Cheung）は低炭水化物食に反対したのですが、そのときのげんなりした表情、口調が記憶に残っています。我が国と違って、ガイドラインとは参考にする程度のもののようです。

さて、そのときの講演でのデフロンゾ博士の主張は糖尿病の治療は、「最初からベストの組み合わせの薬で行うべき」でした。今年６月の米国糖尿病学会の発表の目玉の一つが、デフロンゾ教授たちの最初から「メトホルミン、ピオグリタゾン（アクトス）、エキセナチド」の併用療法です。メトホルミンとピオグリタゾンは合剤で１日１剤、エキセナチドは週１回の注射です（毎日１錠を服用し、毎週１回注射する治療法）。参加人数が147人と少なく、あれこれいえる段階でないかもしれませんが、低血糖が少なく、良好なコントロールが２年後も続いています。

最近の研究では糖尿病初期ほど厳格なコントロールが良いようです（糖尿病初期に良好なコントロールが得られると、将来の合併症が大きく予防されます）。そう考えるとデフロンゾ教授のガイドラインは期待される面があります。現時点では副作用問題も含めてまだまだ検討が必要です。この治療法が論文になって市民権を得ていくかどうか、もう少し様子をみたいと思います。


平成25年7月3日

6月12-13日に米国で膵炎〜糖尿病〜膵癌に関するワークショップが開かれました。主催は米国国立糖尿病消化管腎疾患研究所です。インクレチン関連薬の膵癌リスクが話題になる前に企画されましたが、時期を得たワークショップになりました。

ワークショップの案内に「糖尿病と膵癌」の関係がまとめられていましたので、紹介します。

膵癌が発症した時、約半数の人に糖尿病があります。この糖尿病は約半数が新規発症（糖尿病発症３年以内に膵癌が診断）です。膵癌による糖尿病（二次性糖尿病）と考えられます。新規発症の成人糖尿病の1-2％しか膵癌を発症せず、新規発症の糖尿病患者を対象とした膵癌スクリーニングは不適切で有効でありません。メトホルミンは膵癌を減らす、あるいは予防します。インクレチン作動薬は膵癌を増加させるかもしれません。慢性膵炎の患者では、糖尿病があると膵癌リスクが30倍増加します。

このワークショップで、インクレチン関連薬と膵炎〜膵癌の関連が検討されました。結論は、「現時点では確たる膵癌リスクはなく、処方中止の必要がない」ことでした。「決定的解答にはもっと長期のデータが必要」であり、検討結果の要約は米国糖尿病学会（6月21日）にも報告されました。

米国糖尿病学会は6/10に声明を発表し、第3者評価ができるよう患者レベルでのデータ提供を全企業に求めました。米国内分泌学会は6/18に声明を発表し、現時点では限られたデータしかなく、さらなる研究を呼びかけました。確固とした判断をするにはSAFEGUARDのような研究（進行中）が必要です。この研究は、欧州6カ国と米国における９つの集団を合わせて評価します。3500万人という患者数、うち170万人が２型糖尿病という大規模な研究です。2015年に発表予定だそうです。

米国では、FDA（米国食品医薬品局）が絶えず警戒していることが皆を安心させたようです。
政府及び各学術団体の対応の早さに驚きます。


平成25年6月28日

糖尿病の薬にDPP-4阻害剤、インクレチン作動薬があります。新しい薬ですので知られていない副作用があるかもしれず、慎重に使われています。昨年（平成24年）の日本糖尿病学会で、Druckerは 「今のところ安全のようだが、完全に安全ですと言ってはならない」 と釘を刺しました。可能性のある副作用として急性膵炎、甲状腺癌などがあげられています。しかし発生頻度が少なく、本当に副作用なのかはっきりしていていません。最近の成績を紹介します。

最初に認可されたDPP-4阻害剤はシタグリプチン（ジャヌビア、グラクティブ）です。米国の保険請求データを用いてこの薬の安全性を検討した論文が出ました（BMJ2013）。糖尿病の飲み薬が新たに処方された72,738人が対象です。平均観察期間は2.5年です。結果ですが、全死亡や全入院は、この薬によって影響がありませんでした。危惧されていた膵癌、膵炎は増えていませんでしたが、期待されていた虚血性心血管疾患への効果も認めませんでした。

一方、インクレチン関連薬で急性膵炎が２倍に増えたという成績が発表されています（JAMA2013）。対象は成人２型糖尿病（18-64歳）の急性膵炎入院患者1269例（2005年から2008年）です。これに年齢、性別、登録パターン、合併症をマッチさせた対象1269例を選び、比べています。症例対象研究ですので、対象のとりかたにより結果が異なってくる可能性があります。

臓器移植の臓器提供者の膵臓を用いた研究が発表されています（Diabetes2013）。この研究では、インクレチン関連薬が膵に影響を与える可能性が示唆されます。病気になる前の段階をみている可能性があって注目されますが、本当にそうなのか、確認が欲しいところです。

学術雑誌や認可権限をもつ当局もインクレチン関連薬の安全性に関心をもっています。Diabetes Care（米国の医学雑誌）は５月に、インクレチン関連薬が安全だとするNauckと安全でないとするButlerの両者のディベート論文を載せました。英国医学雑誌（BMJ）は６月に同薬の安全性特集を行い、注意を喚起しています。米国食品医薬品局（FDA）と欧州医薬品庁（EMA）は、ともに同薬の安全性再検討に入っていますが、両当局とも「現時点では因果関係ははっきりしていない」としています。

薬の作用・副作用は病気自体の悪影響と天秤にかけて総合的に判断する必要がありますが、今後も動向に注意を向けていきたいと思います。

注：DPP-4阻害剤はインクレチンの分解を阻害する薬です。インクレチンは消化管から分泌されるホルモンでインスリン分泌を促進します。DPP-4阻害剤、あるいはインクレチン作動薬によってインクレチン作用が強くなると、膵島からのインスリン分泌が強くなります。


平成25年6月19日