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アバンディアについて

アバンディア(ロシグリタゾン)という薬があります。グラクソスミスクライン製薬会社(GSK)が作った薬で、欧米で発売されています。 アクトス(ピオグリタゾン)と同じチアゾリジン系で、インスリン抵抗性を改善させる薬です。心血管系イベントが増えるという理由で、ほとんど使われなくなっていますが、この6月に米国FDA(食品医薬品局)で再評価が予定されています。

日本で発売されていない薬なので、取り上げなくて良いかもしれませんが、アバンディアが使われなくなった経過をみると、考えさせられるところがあり、経過を紹介します。


2006年、GSKがFDAに心血管系イベント副作用の可能性を報告しました。このときは42論文のメタ分析が行われています。同じ年にADOPT研究とDREAM研究が発表されました。この2論文では心血管系イベントについては否定的でした。FDAはもっと結果が集積してくるのを待ちたいと、副作用の可能性について公表しませんでした。

2007年、NissenがGSKの発表しているオンラインデータに基づいて独自にメタ分析を行い、心血管系イベントが増加すると発表しました(NEJM)。この報告によって「GSKやFDAが真実を隠していた」とメディアが燃え上がりました。同じ年にDiamondがNissenのメタ分析に難があると発表しました(Annals Intern Med)。異なった方法でメタ分析すると、心血管系イベントは増えも減りもしない結果でした。しかしGSKやFDAが副作用隠しで叩かれている最中であり、この論文は省みられませんでした。

2010年RECORD研究が発表されました。RECORD研究はアバンディアの心血管系イベント副作用に焦点を当てた研究です。しかし第3者評価でないことから信頼できない研究と言われ、「アクトスが認可されているからアバンディアは使えなくなっても良い」と判断されました。

2012年、デューク臨床研究所が第3者評価としてRECORD研究の再分析を行い、「アバンディアは心血管系イベントを増やさない」ことを報告しました。RECORD研究は、4447人の2型糖尿病患者が対象で、平均5.8年経過観察しています。結論は、「アバンディア+メトホルミン」あるいは「アバンディア+スルホニル尿素剤」は、「メトホルミン+スルホニル尿素剤」と比べて全死亡を増やさない(それぞれ6.3%と7.2%)。心血管死、心筋梗塞、脳梗塞を増やさない(8.2%と8.4%) でした。


今回の諮問委員会は、RECORD研究の再分析結果を受けて開かれます。GSKの要請でなく、FDA自らが開きますGSKはこの問題から引いているようです。GSKはアバンディアの件で、2012年に30億ドルもの罰金を払っています。これ以上、この問題に関係したくないのでしょう。一方、Nissenはスキャンダルの責任逃れのための諮問委員会と反発しています。

副作用の判定は微妙で、なかなか困難です。アバンディアは復活するでしょうか?


平成25年6月1日
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「追記」
諮問委員会に出席した委員は26人です。アバンディアの処方は、現在とても強い制限がかかっていますが、この制限に対する投票の内訳をみますと、7人が制限の完全撤廃に賛成。13人が制限を緩めることに賛成。5人が今の制限を続けることに賛成。1人が発売中止の意見でした。

平成25年6月10日
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「追記」
FDAはアバンディアに対する制限を解くことを決定しました。GSKはこの決定を歓迎する声明を発表しました。

平成25年11月26日

新しいHbA1c目標値

日本糖尿病学会では平成25年6月1日からHbA1cの目標値を変更します。ここでのHbA1cはNGSP表記*で示す値です。新しいHbA1c目標値は、(1) 血糖正常化を目指す際の目標が 6.0%未満、(2) 合併症予防のための目標が 7.0%未満、(3) 治療強化が困難な際の目標が 8.0%未満 です。

注意書きがついていて、治療目標は年齢、罹病期間、臓器障害、低血糖の危険性、サポート体制などを考慮して、個別に設定します。いずれも成人に対しての目標値であり、また妊娠期は除く としています。これまで合併症予防の目標値は6.9%未満(NGSP)でしたが、国際的に数字を合わせて7.0%未満(NGSP)にしました。

なお「治療強化が困難な際の目標の8.0%未満」は、明確な根拠がありません。米国老人医学会の値を参考に、とりあえず設定をしたそうです。6-7-8とキリがよく、覚えやすくて良いのではないかと思います。

諸外国の様子を見ますと、


アメリカ糖尿病学会とヨーロッパ糖尿病学会の合同声明(2012)では、2型糖尿病のコントロール目標としてHbA1cの記載がありません。それは、ガイドラインの数字が一人歩きして危険という考えです。患者中心のアプローチを重視し、コントロール目標は個別に設定します。

アメリカ糖尿病学会とアメリカ老人医学会の高齢者糖尿病に関する合同声明(2012)では、根拠に基づいた医学(EBM)を痛烈に批判しています。高齢者は研究から外されることが多く、目標設定の根拠(エビデンス)がありません。いろいろな研究を紹介していますが、一つの数字に集約していません。

アメリカ糖尿病学会の2013年ガイドラインでは、多くの人で7%未満、限られた人(罹病期間が短い、予測寿命が長い、心血管疾患がない)で、6.5%未満、最後に「我が国の治療強化が困難に当たる人」で8%未満の数字を挙げています。アメリカは数字をあげたり、あげなかったりで、統一されていません。

イギリス糖尿病学会では、一般的目標は6.5-7.5%(48-58mmol/mol:IFCC表記)ですが、「我が国の治療強化が困難に当たる人」ではそのリスクを考えて、となっています。

オーストラリア糖尿病学会(2012/13)では、一般的目標は7.0%以下。「我が国の治療強化が困難に当たる人」は7%超が妥当としています。



昨年からHbA1cの表記方式がJDS(日本のこれまでの表記方式)からNGSP(米国の表記方式)に変わっています。


平成25年5月31日

代謝とがん発生

糖尿病薬のメトホルミンはがんを抑える作用が期待され、治療試験が開始されています。今回は「メトホルミンが作用する場所」と「がん抑制遺伝子が働く場所」が共通している可能性について紹介します。

Li-Fraumeni症候群という病気があります。世界で400家系しかいないそうですから、非常にまれな病気です。親から子に伝わる遺伝子(TP53)に突然変異があり、がんが多発します。TP53というのは、p53を作る遺伝子です。p53は細胞周期や遺伝子(DNA)修復などを調節してがんを抑える働きがあります(がん抑制因子)。
  
このLi-Fraumeni症候群で、骨格筋のミトコンドリア呼吸代謝(酸化的代謝)が強くなっていることが示されました(NEJM 2013)。呼吸代謝は、酸素を使って多量のエネルギーを生み出す代謝です。p53は代謝系にも働いています

メトホルミンは、ミトコンドリア呼吸代謝を抑えることで効果を発揮します。「メトホルミンの作用」と「p53の働き」はつながっているように見えます。がん発生は遺伝子の変化だけが強調されてきましたが、代謝的な側面も重要です。今後その関連が明らかにされ、新しい治療に結びつくことを期待します。


平成25年5月9日

SGLT2阻害剤について

今回は糖尿病の新しい薬、SGLT2阻害剤(開発中)を紹介します。SGLT2阻害剤は尿糖を増やすことによって、血糖を下げる薬です。体重も下がります。

腎臓が糸球体で血液をろ過する時、血液中のブドウ糖(グルコース)はいったん尿(原尿)に出ます。このブドウ糖は尿細管で再吸収され、最終尿にはブドウ糖が出ない仕組みになっています。このブドウ糖再吸収に関わっているのが、Na-グルコース共輸送体2:SGLT2です。SGLT2阻害剤はこのSGLT2を抑える薬です。

SGLT2に生まれつき異常がある人がいますが、尿糖以外に大きな問題がありません。ですから、SGLT2を抑えても大きな副作用は出ないだろうと予想されています。

SGLT2阻害剤はもうすぐ使えそうです。ヨーロッパでは、昨年11月にダパグリフロジンが承認されました。米国では今年の4月にカナグリフロジンが承認されました(ダパグリフロジンは米国では不承認:発がん性の検討が不十分との理由)。我が国ではイプラグリフロジンが3月に申請されています。

開発には日本の会社が結構頑張っていて、カナグリフロジンは田辺三菱製薬、イプラグリフロジンはアステラス/寿製薬が創薬しています(ダパグリフロジンは、ブリストル・マイヤーズスクイブ/アストラゼネカ)。SGLT2阻害剤の主な副作用は尿糖増加による感染症(膣炎、膀胱炎)、尿量増加に伴う脱水症状です。


平成25年4月11日

追記:
SGLT2阻害薬は、田辺三菱製薬の人たち(荒川さん他)が基礎的研究を行いました(平成26年度日本薬学会創薬科学賞を受賞)。そこに大阪大学の金井先生がSGLT2遺伝子のクローニングを発表し、一気に製薬競争が始まりました。